De plechtige opening van de Vrije Universiteit vond plaats in de Nieuwe Kerk in Amsterdam op 20 oktober 1880. Abraham Kuyper werd de eerste rector en hij hield de bekend geworden redevoering ‘Soevereiniteit in eigen kring’. In deze openingsrede verdedigde Kuyper de stichting van een eigen vrije universiteit, vanuit het perspectief van zijn organische staats- en maatschappijbeschouwing. Daarin zijn allerlei maatschappelijke gebieden autonoom: ze moeten elkaar niet overheersten. Daarom moeten universiteiten bijvoorbeeld ‘vrij’ zijn van de staat, maar ook van de kerk. Bij dat laatste dachten Kuyper en zijn medestanders vooral aan de predikantenopleiding die in die dagen, in hun optiek, teveel gekleurd was door de (vrijzinnige) synode van de Nederlandse Hervormde Kerk. Universiteiten moesten volgens Kuyper ook vrije zijn van de staat. Ze moesten uit kunnen gaan van eigen beginselen. Voor de Vrije Universiteit waren dat de gereformeerde beginselen.

De VU begon met vijf hoogleraren. Voor de faculteit Godgeleerdheid: Kuyper, F.L. Rutgers en Ph.J. Hoedemaker. Voor Letteren: F.W.J. Dilloo; en voor Rechtsgeleerdheid: D.P.D Fabius. Een handvol studenten stond ingeschreven.