In de jaren 1966-1974 werd in Buitenveldert, aan de De Boelelaan, het nieuwe Hoofdgebouw van de Vrije Universiteit gebouwd. Het was ontworpen door de architect Christiaan Nielsen. De bureaunaam veranderde kort hierna in Architectengroep 69 en het werk voor het Hoofdgebouw zou worden overgenomen door de architecten Peter Snel en Rob Poel. Het gebouw werd officieel geopend door koninging Juliana op 12 april 1973.

De eerste paal werd geslagen op 12 juni 1966. Door de enorme ruimtenood van de VU ten gevolge van de snel groeiende studenten- en docentenaantallen werden de eerste twaalf verdiepingen in 1970 vervroegd opgeleverd. Vanaf 1970 werden de bestuursorganen, de centrale diensten en vijf faculteiten – Theologie, Rechten, Letteren, de Centrale Interfaculteit, Economie – alsmede de sociaal-geografen en een onderdeel van sociaal-culturele wetenschappen, in het Hoofdgebouw ondergebracht. Bij de oplevering was het VU-hoofdgebouw het gebouw met het grootste vloeroppervlak (90.000 m2) van Amsterdam. Het plan was om zeven faculteiten in de vijftien verdiepingen onder te brengen. Dit kon echter niet worden gerealiseerd: de subfaculteit der pedagogische en andragogische wetenschappen en het grootste deel van de subfaculteit der sociaal-culturele wetenschappen verbleven tot 1988, respectievelijk 1996 in de stadspanden. De subfaculteit psychologie vond in andere gebouwen op de campus onderdak.

Het gebouw in haar oorspronkelijk opzet kende vier hoofdbestanddelen: de sociale ruimten, de bibliotheek, de faculteitsruimten en de ruimten voor de algemene diensten en het bestuur. De sociale ruimten bevonden zich in de laagbouw: het restaurant (de mensa) met verschillende niveaus; een ‘bruin café’, een aula met meer dan 1000 zitplaatsen en een Couperin-orgel, verschillende foyers die toegankelijk zijn vanuit de andere delen van het gebouw, alsmede de VU-boekhandel. De bibliotheek was gevestigd op verschillende verdiepingen, zodat ze in directe verbinding stond met de faculteiten. Op de verdiepingen bevonden zich collegezalen, werkgroepkamers, administratieruimten en werkkamers van de desbetreffende faculteiten. De zestiende verdieping is de ‘kerkzaal’. Hierin bevindt zich ook het speelklavier van het carillon, dat door de Van Coeverden Adriani Stichting bij de voltooiing van het gebouw werd geschonken. De laagbouw, met de bestuurs- en dienstenvleugels, loopt dwars onder de ‘onderwijstoren’ door.

De gedachte achter het gebouw was dat tegen een stootje moet kunnen; vandaar dat alles massief is: het beton en de pilaren zijn zichtbaar gebleven. Het hoofdgebouw is in zekere zin flexibel: open ruimtes konden worden gevuld met extra voorzieningen en kamers, zodat de groei van het personeel en de verandering van de organisatie deels kon worden opgevangen. In 1991 werden in een uitbouw boven de hoofdingang tussen de tweede en derde verdieping de drie luxe Agorazalen gevestigd, bestemd voor het onderwijs aan post-doctorale opleidingen van de economische faculteit. Zij konden ook gebruikt worden voor symposia en congressen. In 1996 werd het auditorium (de voormalige vergaderzaal van de Universiteitsraad) vernieuwd. In 2000 werd de entree van het hoofdgebouw geheel vernieuwd en uitgebreid, evenals de daarboven gelegen foyer, zodat het geheel een opener en vriendelijker karakter heeft gekregen.

In 2000 kwam het tijdelijke gebouw ‘de Filosofenhof’ gereed op het binnenplein tussen de bibliotheek en de dienstenvleugel. Het is middels een traverse op de eerste etage verbonden met het hoofdgebouw en herbergt verschillende kleine collegezalen.

Vanaf ca. 2012 onderging het Hoofdgebouw, verdieping voor verdieping, een ‘facelift’. Het aantal onderwijsruimten werd uitgebreid en aangepast aan nieuwe onderwijsvormen. Medewerkers kregen zogenaamde smart@work-plekken: eigen werkkamers werden vervangen door grote open ruimtes zonder vaste werkplekken. De centrale hal kreeg studie- en loungeplekken. In 2012 vestigde de Protestants Theologische Universiteit (PThU) zich op de verbouwde eerste verdieping van de E-vleugel .

Over de bouw van de campus lees meer in de uitgave Brains, Buildings, Bussiness: de Vrije Univeristeit en Zuidas (2018) en in het artikel van universiteitshistoricus Ab Flipse,'De Vrije Universiteit Amsterdam als cité universitaire: Tussen gebouwencomplex en campus' (pdf), in: Ab Flipse en Abel Streefland (eds), De universitaire campus. Ruimtelijke transformaties van de Nederlandse universiteiten sedert 1945 (Hilversum Verloren 2020)